2017年底，FDA批准首个眼部疾病基因疗法Luxturna上市，在业内掀起新的研究热潮。也正是这一年，李斌团队发起的全球样本量最大Leber遗传性视神经病变（LHON）基因治疗研究者发起的临床试验（IIT2）启动，为纽福斯在众多Biotech中成为基因治疗领跑者打下坚实基础。

实际上，类似的探索要开始的更早。早在2011年，还未创立纽福斯的李斌教授，就已完成全球首次LHON基因治疗研究者发起的临床试验（IIT1），并迄今为止已对总共9名患者进行长达7年的随访。

如果算上2020年的第三次研究者发起的临床试验（IIT3），纽福斯李斌团队累计为186例受试者提供治疗，均无严重不良事件。2021年3月，纽福斯NR082（NFS-01, rAAV-ND4）率先在国内拿到IND批件，中国眼科基因治疗进入临床时代，“首款中国籍体内眼科基因疗法”呼之欲出。

但这却并非纽福斯所讲述的故事全部。或者说，当NR082这款核心产品先后在中美两地获得临床试验许可，纽福斯逐渐展现出其对眼科基因治疗领域其他适应症的更大兴趣。

5月17日，纽福斯首席科学官李秋棠教授现身2022美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会，对外报告了两项最新研发成果。其中，第一项研究以NRF2为治疗靶点，证实该药对视网膜神经节细胞（RGC）的保护作用；另一项研究则是针对常染色体显性视神经萎缩的基因疗法开发。

纽福斯两项最新研发的背后有哪些突破？对于基因治疗行业意味着什么？更值得关注的是，在纽福斯的布局中，二者又将扮演什么角色？为此，写意君专访了李秋棠教授。

不同的策略，相同的支撑平台

“眼部疾病中的一个大类是青光眼，目前全球患者接近1亿。”为了说明新研发管线的价值，李秋棠用青光眼举例，这种常见病会损伤视网膜神经节细胞（RGC），导致视力下降甚至失明。

对于青光眼，现有疗法主要通过药物或手术来缓解眼压。很不幸，仍有近一半接受治疗的患者RGC继续损伤，视觉功能无法恢复。

从原理上看，RGC属于视网膜向大脑传输视觉信息的唯一投射神经元。除了青光眼，兴奋性毒性、视神经损伤、视网膜缺血等多种疾病都会导致RGC死亡和永久视觉丧失。因此，如何保护RGC成为临床治疗的一个突破口。

研发团队根据文献，找出10个可以保护RGC的相关因子，在动物视神经损伤的模型上，以玻璃体腔注射方式开展研究。有意思的是，NRF2这一在抗癌领域已被验证的靶点，最终脱颖而出，显示了对RGC的干预作用。

“毕竟NRF2也不乏抗氧化、抗炎症、恢复线粒体功能等方面的研究，而这些都与青光眼的发病机制密切相关。”李秋棠透露，“NRF2本身作为一个细胞转录因子，能够调控许多基因表达，纽福斯在动物体内进行长期的安全性研究，当前工作可以看出，这是一款治疗RGC损伤很有潜力的药物。”

跟市面上的降压方案不同，纽福斯的策略是，利用AAV2载体将视神经保护基因递送至RGC中，减少细胞损害并阻止死亡，从而起到保护及改善视功能的作用。另一方面，基因治疗一次给药终身有效，相比其它疗法有着明显的优势。

不过，在李秋棠看来，针对常染色体显性视神经萎缩（ADOA）的基因疗法临床诉求可能更迫切，目前该领域尚无有效临床治疗手段。

“相比青光眼等常见病，这种罕见病机制更加简单。”李秋棠补充说。公开数据显示，全球范围内约每3万人中有1人患ADOA，65%-90%的病例由OPA1基因突变引起，其中大多数导致单倍体不足。换言之，OPA1基因发生突变后，仅能产生一半正常功能的OPA1蛋白。OPA1蛋白的功能下降导致了线粒体片段化，线粒体呼吸链复合物的不稳定性增加，从而损坏线粒体的功能，最终导致RGC细胞凋亡以及视神经萎缩。

纽福斯基因治疗新药的作用机制，就是将携带OPA1基因的AAV2载体注射到玻璃体腔内，感染RGC并表达OPA1蛋白，修复其线粒体功能，减少由OPA1突变造成的RGC死亡。

尽管面向的人群不同，作为基因疗法，纽福斯的两项新产品都离不开病毒载体，尤其是主流的腺相关病毒（AAV）载体。而这也成为开发眼科疾病药物绕不开的一个关键。

李秋棠表示，AAV所搭载的基因以闭环DNA形式进入人体细胞内，因此整合突变的风险较低。相较于其他递送技术，AAV载体的靶向性更好，转染率更高。但与此同时，AAV载体也需要克服一系列的问题，例如容量和持续表达。

“AAV的包装容量就只有4.7KB，这意味着，对那些比较大的人体基因无法装载，有赖于其他载体来递送。”李秋棠进一步解释，“另外，我们也观察到，长期暴露于某种病毒载体可能让免疫系统形成记忆，比方说40%-80%的人群对AAV产生阳性反应，这部分人群携带的抗体就会影响基因治疗的表达和稳定性。”

为应对劣势，纽福斯选择了对眼部疾病靶向性更好的血清型AAV2，在此基础上进行载体改造。通过启动子优化、非编码序列改造等步骤，得以提高转染效率，实现小剂量注射安全有效。而线粒体异位表达技术，则有助于线粒体基因（mtDNA）突变疾病的基因修复。

“平台改造的核心思路在于衣壳。”李秋棠回应说，AAV的靶向性实际上来自衣壳蛋白与细胞表面蛋白质的相互作用，纽福斯通过大量的病毒衣壳文库筛选，找到并且开发仅通过玻璃体腔注射就能到达外视网膜空间的载体。

当然，纽福斯在自研之外，也加大与不同环节的创新企业合作。

平台方面，2021年1月，纽福斯与AAVnerGene合作，通过人工智能机器学习迅速设计、筛选具备特殊功能的AAV载体并加以优化，从整体上提高转染效率。

病毒方面，纽福斯也就新型AAV衣壳开发，2021年7月同目镜生物达成战略合作，改进AAV眼部渗透感染效率以及提高AAV安全性，开发更为安全有效的用于眼部的AAV载体及治疗产品。

而那些无法通过AAV介导的基因药物治疗的视网膜退行性疾病，纽福斯同样有所布局。2021年6月，纽福斯从霍德生物引进人诱导多能干细胞（iPSC）技术，有望推出新一代的眼部疾病治疗方法。

持续开发可负担的基因疗法

约1亿青光眼人群何时能彻底摆脱致盲风险？无药可用的ADOA患者何时才获得救治希望？答案或许并不需要等待太久。纽福斯围绕眼部疾病的基因疗法版图已徐徐展开。

“血管性视网膜病变是我们现阶段布局的另一个常见病管线。”李秋棠介绍，不单单是视神经损伤的保护，有关血管视网膜病变的疗法也亟待优化，后者影响着全球约1亿患者。

既往研究发现，湿性年龄相关性黄斑变性（w-AMD）、糖尿病视网膜病变（NPDR/PDR）、糖尿病黄斑水肿（DME）和视网膜静脉阻塞（RVO）均与眼底新生血管增生相关。针对这些常见病，现存治疗手段主要集中在抑制血管生长，像雷珠单抗（Lucentis）、阿柏西普（Eylea）等抗VEGF药物虽然有效，但依赖周期性注射。

纽福斯的候选药物旨在借助基因治疗手段，将抗VEGF因子由AAV载体系统递送到眼内表达，以减轻常态化玻璃体腔注射给药的治疗负担，这种差异化技术有望让纽福斯抢占更广阔的眼部疾病市场。

李秋棠坦言，常见病药物的开发难度并不小，但是更高的风险也会给公司带来更多的机遇。因此，纽福斯选择从罕见病基因治疗入手，再逐步将产品管线拓展到常见病领域，平衡风险和收益，最大程度发挥平台优势。

众所周知，罕见病的患者市场原本就不大，叠加“一次性”的基因治疗方案，便会出现“效果越好市场越小”的悖论。为了覆盖基因疗法的研发投入，“天价”的标签便和基因治疗捆绑在一起。今年ASGCT的政策目标也聚焦“增加基因治疗的可及性和资金”，李秋棠从科学的角度回应称，降低成本和价格的关键是载体的改进。

“如果你去看整个基因治疗的发展史，就会发现它呈现螺旋式的上升，中间围绕的是载体技术的优化和改造。你有越好的载体，就可以减少有效治疗疾病所需的病毒量；需要的病毒量越少，中间涉及的成本也就越低。”李秋棠补充道。

横向对比，国外基因疗法的可及性策略，涉及政府、基金会、商业保险公司等不同角色的参与，甚至对支付方式，也有根据疗效的不同而设置多种通道的探索。这些都在一定程度上，为国内的基因治疗产业提供借鉴。

但回到基因药物开发者的身份，李秋棠认为，研发企业应该找准自己的定位。

“眼球是一个相对封闭和免疫豁免的区域，可以最大限度减少系统性暴露，而且眼部注射剂量远远小于全身给药，较高的安全性使眼科疾病成为基因治疗重要战略切入点。尤其2017年Luxturna的上市，给行业带来很大信心，国内不少Biotech正是这个时候发展起来。”李秋棠说，“可我们也要看到，成功开发一款基因疗法需要具备很扎实的基础科研能力，包括载体的选择、改造等工作，不同企业本身有不同的‘基因’，这决定了你只能做你擅长的事。”

纽福斯区别于其他同行的一个地方，是公司创始人李斌对眼部疾病基因治疗的长期探索经验。以LHON为例，李斌在2008年便着手相关试验，随后IIT研究取得不错的成果，才促使纽福斯的成立，避免了多数Startup常面对的临床转化极大的不确定性问题。

目前，纽福斯还启动了苏州工厂的内部生产扩能，以支持未来的商业需求。按照李秋棠的说法，这也将是提高产品可负担的重要环节。

正如研发立项是对自身长短利弊的权衡，李秋棠也认同，并非所有企业都应该建厂，毕竟这是一笔不小的开支。只不过，在纽福斯身上，多轮融资的助力，加上梯队化管线的研究生产需要，让纽福斯得以将自建生产能力的优势最大化。

“新药开发注定是有风险的，基因治疗也不例外。幸运的是，纽福斯有坚实的眼科基因治疗研究基础，积累了足够的资金、技术、人员，确保我们按照计划向前推进。”李秋棠最后说。

2021年，全球基因治疗市场销售额为71亿美元，预计2028年将达到397亿美元，年复合增长率为27.9%。李秋棠注意到，自2021下半年以来，全球疫情叠加融资不畅等因素，导致基因治疗市场热度有所退却，但她也相信，包括病毒衣壳的改造、人工智能的介入、基因编辑技术的发展等因素，将带领这一行业迎来新的春天，中国基因治疗行业大有可为。